Методика лечения рака с помощью Т-лимфоцитов пациента, в ДНК которых включены химерные антигенные рецепторы (CAR-T) последнего поколения, хорошо зарекомендовала себя на стадии клинических испытаний. По утверждению производителей, уже в этом году данная технология может пройти регистрацию в FDA и, таким образом, станет первым одобренным в США методом генной терапии злокачественных новообразований.
Разработкой и изготовлением химерных антигенных рецепторов в Америке независимо друг от друга занимаются две конкурирующие фармацевтические компании – Novartis и Kite Pharma.
Kite Pharma также ведет переговоры о сотрудничестве с шанхайским фармацевтическим концерном Fosun Pharmaceutical. В рамках этого сотрудничества на территории Китая планируется создание совместного предприятия по производству препарата KTE-19. Продукция СП будет использоваться для лечения лимфомы Ходжкина на материковой части Китая, в Гонконге и Макао, в том числе – в рамках расширенных клинических исследований. Впоследствии здесь будет налажен выпуск препаратов KITE439 и KITE718 для лечения солидных опухолей.
«Живое лекарство» из собственных клеток крови с «отредактированной ДНК»: что это такое и как это работает
Лимфоциты с усиленным противораковым действием получают из крови пациента, поэтому метод лечения называется аутологичным. Их модификация осуществляется следующим способом:
- У больного берут небольшое количество крови, из которой выделяют особые клетки иммунной системы – Т-лимфоциты.
- В ДНК Т-лимфоцитов встраивается химерный антигенный рецептор, представляющий собой белковый конгломерат. Одна из его частей отвечает за распознавание раковых клеток и связывание с ними, а другие – за активацию и регуляцию механизмов, направленных на уничтожение рака.
- Модифицированные Т-лимфоциты клонируются. Важная составляющая этого этапа – тщательный отбор клонов CAR-T. Только в этом случае можно рассчитывать на эффективность лечения.
Готовый биоматериал вводится в кровь пациента.
Забор крови у пациента
Выделение и активация Т-лимфоцитов
Встраивание химерного антигенного рецептора в ДНК Т-лимфоцита
Клонирование модифицированных клеток крови
Введение полученного биоматериала в кровь пациента
Представленный на сайте Kite Pharma видео-ролик показывает, как работают «усовершенствованные» клетки крови в организме больного.
Важный момент: введенные в организм человека модифицированные Т-лимфоциты способны размножаться и увеличивать свою популяцию. Поэтому получаемый аутологичный препарат разработчики технологии называют «живым». Благодаря этому свойству небольшое количество лимфоцитов с «отредактированной» ДНК в организме больного превращается в целую армию активных борцов с раковыми клетками.
Эффективность действия клеточной терапии CAR-Т с использованием технологий Novartis и Kite Pharma подтверждается следующими фактами:
- 36% пациентов с лимфомами Ходжкина, пролеченных с помощью биопрепарата KTE19, вышли в фазу стойкой ремиссии: более полгода у них не наблюдается симптомов заболевания. У 82% больных с этим диагнозом на фоне лечения данным препаратом резко сократилось число раковых клеток в биопсийном материале. Более 80% пациентов с лимфобластным лейкозом также вышли в стадию ремиссии.
- 82% взрослых и детей (41 человек из 50) с рецидивом диффузного лимфобластного лейкоза В-типа вышли в ремиссию после курса клеточной теарпии биопрепаратом CTL019 производства компании Novartis.
Казалось бы, вопрос с безопасным и эффективным лечением рака наконец-то практически решен. И уже в самом скором времени у человечества появится возможность успешно справляться с коварным заболеванием, не прибегая к использованию химиотерапии и облучения.
Однако не все так просто. Оказывается, что «слегка подкорректированный» естественный иммунитет становится проблемой не только для опухоли, но и для самого организма.
Серьезные побочные эффекты аутологичной клеточной терапии – весомый минус метода
До недавних пор результаты исследований действия генномодифицированных Т-лимфоцитов были настолько неутешительными, что о внедрении методики в клиническую практику не могло быть и речи.
- Во-первых, химерные белки часто «ошибались» и атаковали клетки здоровых тканей организма, имеющие похожие рецепторы. Соединяясь с такими клетками, модифицированные лимфоциты их уничтожали. Это приводило к осложнениям, в том числе и смертельно опасным.
- Во-вторых, далеко не все клоны были способны «воевать» с раком, так как определенные составляющие естественного иммунитета принимали их за «врагов-чужестранцев» и практически полностью подавляли активность. То есть, лекарство не работало.
- В-третьих, связанное с действием аутологичного биопрепарата увеличение числа цитокинов (веществ, вызывающих гибель раковых клеток, таких как интерлейкин и интерлейкин 2), зачастую сопровождалось появлением так называемого «синдрома высвобождения цитокинов». Данный синдром проявляется характерными симптомами: лихорадкой и ознобом, ригидностью мышц, крапивницей и отеками, одышкой с бронхоспазмом, гипоксией. Сложность купирования этих симптомов и высокий риск летального исхода до сих пор выступают главными ограничителями применения искусственно полученных интерлейкинов в схемах лечения рака.
Американским ученым удалось в значительной степени «обуздать» генномодифицированные Т-лимфоциты, снизив их отрицательное действие на здоровые ткани, а также защитить клонированные клетки от действия естественного иммунитета, направленного на снижение их активности.
Благодаря включению так называемых «костимулирующих сигнализаторов», CAR-T клетки нового поколения действуют более эффективно и избирательно
Тем не менее, лекарство из собственной крови пациента продолжает оставаться достаточно агрессивным, и его поведение в организме сложно предсказуемо.
Так, например, помимо положительных эффектов при проведении упомянутых выше клинических исследований было зарегистрировано:
- После введения Т-лимфоцитов, полученных с помощью препарата Kite Pharma – 3 случая смерти пациентов, причиной которой могли стать осложнения, связанные с лечением. У 13 из 101 больных действие биосубстрата проявилось выраженными симптомами со стороны иммунной системы, что потребовало интенсивной и длительной медицинской коррекции. У 33 % больных на фоне лечения наблюдались осложнения со стороны органов кроветворения, у 28% – преходящие неврологические нарушения (тремор конечностей, сонливость, нарушения речи и др.).
- После введения Т-лимфоцитов, полученных с помощью препарата Novartis – у 48% пациентов ряд аналогичных побочных эффектов 3-4 степени тяжести, но без смертельных случаев.
С учетом вышесказанного, появление в арсенале онкологов-клиницистов метода клеточной терапии CAR-T пока что может вызывать лишь весьма сдержанный оптимизм.
Безусловно, ученые продолжат работу над совершенствованием методики, и эти усилия должны увенчаться успехом. Однако окончательно расставить все точки над «i» получится лишь через несколько десятков лет. Только тогда можно будет с высокой степенью достоверности судить о том, что:
- лечебный эффект аутологичной генной терапии длительный;
- раковые клетки не в состоянии научиться «обманывать» химерные антигенные рецепторы;
- действие модифицированных лимфоцитов не способно вызывать неблагоприятные для организма побочные эффекты в отдаленном периоде.
